文久3年（1863年）、慶喜は上京し公武合体派の諸侯の中心となるが、裏で動いているのは平岡と用人の黒川嘉兵衛によるものと攘夷派には奸臣と見なされており、江幡広光、林忠五郎らに暗殺された。
江戸時代末期（幕末）に幕府の了解のもと、朝廷によって禁裏（京都御所）を警護する為に設置された役職のことである。任命された徳川慶喜は、大坂湾周辺から侵攻してくる外国勢力に備えるため、摂海防禦指揮（せっかいぼうぎょしき）という役職にも同時に任命された。
元治元年（1864年）3月25日、一橋慶喜（徳川慶喜）は、将軍後見職を免ぜられると同時に禁裏御守衛総督に就任した。朝廷から任命された役職ではあるが、禁裏御守衛総督の役料として幕府より月に7500俵受け取る合意を得た。配下に京都守護職の松平容保、京都所司代の松平定敬らを従え、江戸の幕閣達から独立した動きをみせ、 在京幕府勢力の指導的役割を果たす存在となった。→（一会桑政権を参照）。
禁門の変において慶喜は御所守備軍を自ら指揮し、鷹司邸を占領している長州藩軍を攻撃する際は歴代の徳川将軍の中で唯一、戦渦の真っ只中で馬にも乗らず敵と切り結んだ。禁門の変を機に慶喜はそれまでの尊王攘夷派に対する融和的態度を放棄し、会津藩・桑名藩らとの提携が本格化することとなる（一会桑体制）。また老中の本庄宗秀・阿部正外が兵を率いて上洛し、慶喜を江戸へ連行しようとしたが、失敗した。一方、長期化していた天狗党の乱の処理を巡っては、慶喜を支持していた武田耕雲斎ら水戸藩勢力を切り捨てる冷徹さを見せた。それに続く第一次長州征伐が終わると、欧米各国が強硬に要求し、幕府にとり長年の懸案事項であった安政五カ国条約の勅許を得るため奔走した。慶喜は自ら朝廷に対する交渉を行い、最後には自身の切腹とそれに続く家臣の暴発にさえ言及、一昼夜に渡る会議の末に遂に勅許を得ることに成功したが、京都に近い兵庫の開港については勅許を得ることができず、依然懸案事項として残された。
幕末の京都は政局の中心地として、尊王攘夷・勤王等の各種政治思想を持つ諸藩の浪士が潜伏し、活動をしていた。会津藩と薩摩藩による『八月十八日の政変』で、長州藩が失脚し、朝廷では公武合体派が主流となっていた。尊王攘夷派が勢力挽回を目論んでいたため、京都守護職は新選組を用いて、京都市内の警備や捜索を行わせた。
5月下旬頃、新選組諸士調役兼監察の山崎丞・島田魁らが、四条小橋上ル真町で炭薪商を経営する枡屋喜右衛門（古高俊太郎）の存在を突き止め、会津藩に報告。捜索によって、武器や長州藩との書簡等が発見された。古高を捕らえた新選組は、土方歳三の拷問により古高を自白させた。自白内容は、「祇園祭の前の風の強い日を狙って御所に火を放ち、その混乱に乗じて中川宮朝彦親王を幽閉、一橋慶喜・松平容保らを暗殺し、孝明天皇を長州へ動座させる（連れ去る）」というものであった。(しかし、自白したのは自分の本名が古高俊太郎であることのみ、という説もあり、古高俊太郎について述べられた日誌には自白内容の記述がされていないことから自白は本名のみであった可能性が高い)
さらに、長州藩・土佐藩・肥後藩等の尊王派が、逮捕された古高奪回のための襲撃計画について、実行するか否かを協議する会合が、池田屋か四国屋に於いて行われる事を突き止めた。
長州藩は、この事件をきっかけに激高した強硬派に引きずられる形で挙兵・上洛し、7月19日（8月20日）に禁門の変を引き起こした。
蛤御門の変（はまぐりごもんのへん）、元治の変（げんじのへん）とも呼ばれる。
前年の八月十八日の政変により京都を追放されていた長州藩勢力が、会津藩主・京都守護職松平容保らの排除を目指して挙兵し、京都市中において市街戦を繰り広げた事件である。畿内における大名勢力同士の交戦は大坂夏の陣（1615年）以来であり、京都市中も戦火により約3万戸が焼失するなど、太平の世を揺るがす大事件であった。
大砲も投入された激しい戦闘の結果、長州藩勢は敗北し、尊王攘夷派は真木保臣ら急進的指導者の大半を失ったことで、その勢力を大きく後退させることとなった。一方、長州掃討の主力を担った一橋慶喜・会津藩・桑名藩の協調により、その後の京都政局は主導されることとなる（一会桑政権も参照）。
禁門の変後、長州藩は「朝敵」となり、第一次長州征討が行われるが、その後も長州藩の政治的復権をねらって薩長同盟（1866年）が結ばれ、四侯会議（1867年）においても長州藩処分問題が主要な議題とされるなど、幕末の政争における中心的な問題となった。
帰趨が決した後、落ち延びる長州勢は長州藩屋敷に火を放ち逃走、会津勢も長州藩士の隠れているとされた中立売御門付近の家屋を攻撃した。戦闘そのものは一日で終わったものの、この二箇所から上がった火を火元とする大火「どんどん焼け」により京都市街は21日朝にかけて延焼し、北は一条通から南は七条の東本願寺に至る広い範囲の街区や社寺が焼失した。
御所に向かって発砲したこと、藩主父子が国司親相に与えた軍令状が発見されたことも重なり、23日には藩主・毛利敬親に追討令が発せられ、長州藩は朝敵となった。長州藩兵は履物に「薩賊会奸」などと書きつけて踏みつけるようにして歩いたとされ、薩摩や会津への深い遺恨が後世に伝わっている。
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— デイリー新潮 (@dailyshincho) 2018年7月23日
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